天医“疫”论丨新型冠状病毒及其疫苗研究
冠状病毒隶属于冠状病毒科、冠状病毒属，是一类单链正义RNA病毒。自1937年发现首个病毒至今，共鉴定多种冠状病毒，分属于α、β、γ和δ属，其中有7种冠状病毒能感染人，分别为α属的HCoV-229E、HCoV-NL63和β属的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及2019年底鉴定的新型冠状病毒2019-nCoV。
冠状病毒对人类的致病性自2002年出现SARS爆发后才引起高度重视。SARS-CoV主要感染肺上皮细胞，引起急性重症呼吸综合症。2002年11月于我国南方最早出现SARS-CoV感染病例，随后迅速在全球传播，至2003年7月疫情结束，共传播至29个国家和地区，共造成8098人感染和774人死亡（死亡率为9.6％）。MERS-CoV是另一种引起全球高度警觉的冠状病毒，可导致严重肺炎和多器官功能衰竭，于2012年9月在中东首次发现，随后主要在中东地区传播，至2015年10月9日，共有1593人感染，568人因此死亡，死亡率高达35.7%。
2019年12月初，武汉出现了多例由新型冠状病毒引起的病毒性肺炎患者。1月11日我国公布了该新型冠状病毒的全基因序列，世界卫生组织（WHO）将此病毒命名为2019新型冠状病毒(2019-nCov)。根据序列同源性分析，该病毒与2002年出现的SARS病毒有79.5%的序列相似性。在整个基因组水平上，2019-nCov与蝙蝠冠状病毒的同源性为96%。2019-nCov潜伏期较长，可达14天，也因此感染初期不明显，从而使该病毒更容易播散，造成蔓延、爆发态势，并且该病毒可以人际传播。至2020年1月28日15:00，全国(含港澳台)确诊病例4578例，死亡106例，治愈63例。目前，该疫情播散至北美、东南亚及欧洲等地，成为危及全球的重大公共卫生事件。
针对冠状病毒，无论是SARS-CoV、MERS-CoV，还是2019-nCo，目前都没有特效药，除加强部署常规的预防措施如健康教育、提高防护意识外，疫苗是最经济、有效的防控措施，因此，研发针对冠状病毒的新型疫苗迫在眉睫。
冠状病毒的膜蛋白（Spike/S）介导病毒识别靶细胞受体并入侵宿主。序列分析显示，2019-nCov与SARS-CoV、MERS-CoV分别有约79.5%和40%的同源性，并且确认2019-nCoV与SARS-CoV使用相同的入侵受体，即血管紧张素转换酶2（ACE2）。SARS-CoV的Spike蛋白通过与ACE2结合，主要感染有纤毛的支气管上皮细胞和人肺II型上皮细胞。MERS-CoV的细胞受体则为二肽基肽酶4（DPP4，又名CD26），该病毒主要感染无纤毛的支气管上皮细胞和人肺II型上皮细胞。与SARS-CoV Spike蛋白比较，虽然2019-nCoV的S蛋白中与人体ACE2受体结合的5个关键氨基酸中有4个发生了变异，但变化后的氨基酸在整体性上依然维持了S蛋白与ACE2互作的原结构构象。因此，尽管2019-nCoV S蛋白与ACE2蛋白互作能力由于丢失了少数氢键有所下降，但仍然具有很强的结合自由能。这或许可以部分解释2019-nCoV较SARS-CoV致病力稍弱的特点。另外，2019-nCoV与SARS相关的冠状病毒存在血清型交叉反应，而与其它冠状病毒无交叉。并且，2019-nCoV能被马抗SARS病毒血清交叉中和。以上研究证明了2019-nCoV与SARS病毒的近源关系。
Spike/S蛋白暴露于病毒表面，含有大量的抗原决定簇，可以产生针对病毒的保护性抗体。因此，Spike/S蛋白是冠状病毒疫苗研发最为理想和有效的靶抗原。SARS疫苗研究显示，重组腺病毒载体表达的SARS-CoV Spike蛋白可诱导部分免疫保护，采用不同腺病毒载体表达Spike蛋白并结合初免/加强免疫策略可诱导完全保护。MERS疫苗研究表明，腺病毒载体、痘苗病毒等病毒载体表达MERS-CoV的Spike可诱导完全的免疫保护。据此推测，2019-nCoV的S蛋白有可能是诱导特异性免疫保护的重要免疫原，可激发特异性结合抗体和中和抗体，从而拮抗病毒感染及复制。此外，2019-nCoV的核蛋白（N蛋白）有可能诱导特异性T细胞免疫反应，对拮抗病毒感染也具有重要作用。
虽然新型冠状病毒来势凶猛，疫情严重，但万物相生，也必有相克，我们万众一心，相信科学，利用现代先进的防控措施，我们必将战胜新型冠状病毒这一凶恶病魔。
（文中引用中科院石正丽、郝沛等最新研究结果，在此一并致谢）
周东明，天津医科大学基础医学院病原生物学系教授、博导，曾为中科院“百人计划”引进人才，2019年11月作为A类引进人才加盟天津医科大学。
周东明及其团队主要研究新型腺病毒载体和针对多种传染病的新型疫苗，并探讨相关免疫保护机制。该课题组自主研发了多种重组腺病毒载体，成为世界上为数不多的拥有各类腺病毒载体齐全的实验室之一。基于重组腺病毒载体，该课题组设计、研发了多种新型疫苗，包括MERS疫苗、埃博拉疫苗、寨卡疫苗、H7N9疫苗、狂犬病疫苗等，在抗感染免疫及相关机理研究方面取得多项重要研究进展，其中新型狂犬病疫苗正在向临床推进。